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Mecanismo da Formação de Rugas
O Mais Proeminente Sinal do Envelhecimento Cutâneo
O envelhecimento cutâneo é uma das áreas de maior investimento científico, pois atualmente busca-se um prolongamento da expectativa de vida associado a uma vida saudável e a uma aparência jovial. O envelhecimento da pele pode ser caracterizado através de sinais presentes na pele, como, por exemplo, hiperpigmentação, descoloração dos pelos, aparecimento de rugas e perda da textura.1,2
O envelhecimento cutâneo ocorre de maneira cronológica ou natural. Mas a pele, por se manter em contado direto com o ambiente, apresenta ainda danos decorrentes da exposição ambiental.3 Assim, o envelhecimento da pele pode ser subdividido em dois tipos principais: envelhecimento intrínseco e extrínseco.1
Durante as últimas décadas, buscou-se o entendimento dos mecanismos celulares e moleculares que promovem o envelhecimento cronológico e o fotoenvelhecimento. As pesquisas revelaram que o envelhecimento cronológico e o fotoenvelhecimento são resultado de alterações moleculares importantes.3
Envelhecimento Intrínseco ou Cronológico
O envelhecimento intrínseco ou cronológico é um evento programado. A epiderme - camada mais superficial da pele - está em constante renovação. Esse processo só é possível pois a camada basal da epiderme é um dos poucos tecidos que expressa a telomerase4, uma enzima ribonucleoproteica que pode impedir o encurtamento dos telômeros, um dos mecanismos atualmente previstos como potencial causador do envelhecimento celular cronológico.2 Entretanto, a atividade da telomerase é reduzida com o avanço da idade.5
Legenda. Os telômeros e a divisão celular. Em cada divisão celular há o encurtamento dos telômeros. Com a ausência dos telômeros, após várias divisões há a interrupção da divisão celular e consequentemente o envelhecimento celular. A telomerase impede esse encurtamento do telômero e, consequentemente, o envelhecimento celular. Mas a atividade da telomerase é reduzida com o avanço da idade.
Envelhecimento Extrínseco ou Fotoenvelhecimento
O envelhecimento extrínseco é causado por fatores ambientais, sendo a radiação ultravioleta o principal fator ambiental no envelhecimento (fotoenvelhecimento),3,6,7 além do estresse e da poluição, que também causam danos cutâneos.6,7 Esses fatores ativam os receptores da via de transdução através de um mecanismo independente de ligante.8
A ampla exposição da pele à radiação UV promove aumento dos riscos de danos foto-oxidativos, que apresentam efeitos prejudiciais acumulativos, pois a exposição à radiação solar, tanto UVA quanto UVB, promove a excitação dos elétrons, o que leva à formação do oxigênio singleto e de outras espécies reativas de oxigênio, que podem causar lesão ao DNA, lipídios e proteínas, e acelerar o encurtamento dos telômeros.9,10
Assim, a pele fotodanificada apresenta alterações nos componentes celulares e extracelulares com acúmulo da desordem na elastina e na fibrina, além da perda severa de colágeno intersticial, a maior proteína estrutural do tecido conectivo dérmico.11
Legenda. A patogênese do fotoenvelhecimento está diretamente relacionada ao dano da matriz extracelular (MEC), que é ocasionada por espécies reativas de oxigênio, sendo as enzimas proteolíticas derivadas dos neutrófilos as maiores contribuidoras do dano à MEC na pele fotodanificada. Verifica-se nas figuras A a D que a radiação ultravioleta e infravermelha induzem a produção de metaloproteinases de matriz (MMPs).
Envelhecimento Intrínseco X Envelhecimento Extrínsico
O envelhecimento cronológico e o fotoenvelhecimento apresentam sinais diferentes. Além disso, diferem também na visualização microscópica. Mas não são considerados entidades distintas, apresentando algumas características moleculares importantes.12,13
Assim, verifica-se que o envelhecimento intrínseco pode ser agravado por lesões oxidativas de baixo grau aos telômeros e a outros constituintes celulares, devido ao metabolismo aeróbico e aos fatores ambientais,10 sendo o envelhecimento extrínseco uma sobreposição ao envelhecimento intrínseco, ocasionando o envelhecimento prematuro da pele.
Dinâmica da Síntese de Colágeno na Pele
Em condições naturais, a pele está em constante renovação, havendo homeostase entre a quantidade de macromoléculas sintetizadas pelos fibroblastos e as degradadas no tecido conectivo.14 Porém, com a senescência dos fibroblastos, essa dinâmica é afetada, causando uma diminuição da síntese de colágeno no envelhecimento intrínseco e no aumento da sua degradação pelas metaloproteinases no envelhecimento extrínseco. Um estudo francês verificou ainda que as radiações UVA e UVB produzem um aumento significativo na taxa de colágeno tipo III/I e na biosíntese de fibronectina.16
Formação de Rugas
O aparecimento das rugas é decorrente da perda da elasticidade causada pela rápida degradação do colágeno, substância que compõe o tecido conectivo, sendo o mais abundante na matriz extracelular, representando cerca de 90% da derme. A degradação do colágeno é ocasionada tanto pelos fatores intrínsecos quanto extrínsecos sobre as respostas mitogênicas e nas vias de sinais de transdução.17,18,19
Papel das Metaloproteinases na Formação das Rugas
Fatores que causam o estresse cutâneo, como, por exemplo, a irradiação UV, o estresse osmótico e o choque térmico, têm sido relacionados à ativação de receptores, como por exemplo, receptor para o fator de crescimento epidermal (EGFr), receptor da interleucina-1 (IL-1r), receptor do fator de necrose tumoral (TNFr), receptor do fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFr) e receptor do fator ativador de plaquetas (PAF-r). A ativação desses receptores estimula a ativação da tirosina quinase e associa as proteínas adaptadoras, as quais transferem o sinal para a ativação do fator de transcrição da proteína 1 (AP-1).17,18
O fator de transcrição da proteína 1 (AP-1) é composto por duas subunidades: c-fos e c-jun. Na pele de humanos, a ativação de AP-1 é limitada pela expressão de c-jun, uma vez que c-fos é continuamente expressa. Interessantemente, enquanto a expressão de c-fos em jovens (18-28 anos de idade) e em idosos (80 anos de idade) não é alterada, a expressão de c-jun é elevada em idosos quando comparados com jovens. Com a ativação do fator de transcrição da proteína 1 (AP-1) há um aumento da produção das metaloproteinases de matriz (MMPs).3
As metaloproteinases são enzimas capazes de atacar a maioria das proteínas do tecido conectivo presentes na matriz, como, por exemplo, elastina, colágeno, proteoglicanas e queratinas. As fibras elásticas são facilmente decompostas pela secreção e ativação das elastases através da exposição à radiação UV ou ROS (espécies reativas de oxigênio). Um estudo japonês verificou que as exposições repetidas à radiação UVB promoveu alterações tridimensionais na estrutura das fibras elásticas, sendo associada à redução nas propriedades elásticas da pele. Além disso, a radiação UVB estimula a atividade das elastases na derme. Assim, o aumento da atividade da elastase através dos fibroblastos dérmicos apresenta um papel fundamental no mecanismo de envelhecimento cutâneo mediado pela exposição UVB.20
No geral, a maioria das metaloproteinases de matriz se relaciona à enzima colagenase, incluindo MMP-1, MMP-8, MMP-13 e MMP-18. Porém, as metaloproteinases podem ser subdivididas em 4 categorias, de acordo com a sua preferência em um determinado substrato: colagenase (MMP-1, -8, -13 e -18); gelatinase (MMP-2 e -9); estromelisina (MMP-3 e -10) e metaloproteinases tipo de membrana (MMP-14, -15, -16 e -17). Com a degradação do colágeno pelas metaloproteinases, há a formação de rugas.19
As 5 Vias de Sinalização para Produção de Metaloproteinases
- EGFr: Receptor Responsável por Ativar c-jun
O EGFr ativado pelos raios ultravioletas é parcialmente responsável pela ativação de quinases reguladas por sinais extracelulares (Erk ½), que ativam c-jun.
- PDGFr: Aumento de Metaloproteinases via Ativação de Erk ½ e c-jun
PDGFr também eleva a produção de MMPs via ativação de Erk ½ e c-jun em estresse. Nos fibroblastos, os receptores tipo beta do fator de crescimento derivados de plaquetas (PDGFrB) ativam c-jun via Erk ½. A ativação desses receptores é dependente de ligante. Entretanto, os raios ultravioletas ativam o PDGFrB, elevando a produção de metaloproteinases, sendo a sua ativação independente de ligante.
- PAF-r: Promove Secreção do Hb-Egf
Os raios ultravioletas e o dano térmico agudo ativam PAF-r mediante a ativação de Erk ½. A transativação de EGFr pelo PAF-r envolve uma clivagem dependente de metaloproteinase e a secreção do fator de crescimento EGF-like ligado à heparina (Hb-Egf), que ativa o EGFr e, posteriormente, fosforila Erk. Assim, há uma interação entre Hb-Egf e EGFr, levando o sinal à c-jun.
- TNFr: Ativação de Traf2, Proteína Quinase 2 e c-jun
O TNFr também participa da produção de MMPs quando ativado por estresses ambientais, como, por exemplo, a radiação ultravioleta. A sinalização das vias de transdução inicia-se na ativação do TNFr2 (receptor do fator de necrose tumoral membro da subfamília 1B), que ativa Traf2 (receptor TNF associado ao fator 2) e, sequencialmente, ativa a proteína quinase 2 e c-jun, elevando a produção de MMPs.
- IL-1r: Ativação de Toll-like, Traf6 e Proteína Quinase
A via de sinalização mediada pela IL-1r é ativada por estresses ambientais. Há a ativação do receptor toll-like e do receptor da interleucina 1 associado à quinase 2 (Irak2), que ativa ainda o receptor TNF associado ao fator 6 (Traf6). Após a ativação de Traf6, há a ativação da proteína quinase ativada por mitógeno, estimulando c-jun e, finalmente, produzindo MMPs, que eleva a degradação de colágeno.
Quando as 5 vias de sinalização foram modeladas, verificou-se que a parte c-jun do fator de transcrição da proteína 1 (AP-1) foi envolvida em todas as cascatas de sinalização, sendo uma proteína intermediária comum.18
Modelo da Cascata de Sinalização que Promove a Elevação da Degradação de Colágeno da Pele
Legenda. Os receptores EGFr, PDGFr, PAF-r, TNFr e IL-1r são ativados através de estresses ambientais, como, por exemplo, calor, estresse osmótico e raios ultravioletas. Dessa forma, sobrepõe o envelhecimento cronológico, intensificando a degradação do colágeno e, consequentemente, elevam a formação de rugas. Na via de sinalização de EGFr, o EGFr leva o sinal diretamente ao Mapk1 (proteína quinase 1 ativada por mitógenos) e ativa c-jun para produzir MMPs. Na via PDGFr, o PDGFr (alfa e beta) ativa Grb2, Mapk1 e c-jun para produzir metaloproteinases. Na via PAF-r, o PAF-r transativa EGF-r via Hb-Egf, que ativa Mapk1 e c-jun. Na via mediada por TNFr, TNFr2, que ativa Traf2/Trap3 e, sequencialmente, ativa c-jun via Mapk9, elevando a produção de MMPs. A IL-1r ativa c-jun via Irak.18
Dow Regulation das Metaloproteinases pelos TIMPs
A up regulation das metaloproteinases (MMPs), particularmente colagenase-1 (MMP-1), estromelisina-1 (MMP-3) e gelatinase A (MMP-2) são responsáveis pela lise das fibras colágenas e elásticas durante o envelhecimento. O inibidor tecidual de metaloproteinases-1 (TIMP-1) é um dos representantes da família de inibidores de MMP natural, composta por 4 membros. A sua expressão é reduzida com a senescência dos fibroblastos, contribuindo para o aumento da atividade catabólica na derme.21
Rugas Dinâmicas ou de Expressão
O aparecimento das rugas dinâmicas ou de expressão ocorre quando há contração muscular, resultando em sobreposição da pele decorrente da contratura muscular. As rugas de expressão podem ocorrer em qualquer idade, porém são mais comuns na pele mais madura.22
Bibliografia
- Pallavi Chauhan, Madhvi Shakya. Modeling signaling pathways leading to wrinkle formation: Identification of the skin aging target. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2009;75:463-8.
- Boukamp, Petra. Skin Aging: A Role for Telomerase and Telomere Dynamics? Current Molecular Medicine, Volume 5, Number 2, March 2005 , pp. 171-177.
- Fisher GJ, Kang S, Varani J, Bata-Csorgo Z, Wan Y, Datta S, Voorhees JJ. Mechanisms of photoaging and chronological skin aging. Arch Dermatol. 2002 Nov;138(11):1462-70.
- Alejandro Mosquera, José Luis Fernández, Asunción Campos, Vicente J Goyanes, José Ramiro-Díaz, Jaime Gosálvez. Simultaneous decrease of telomere length and telomerase activity with ageing of human amniotic fluid cells. J Med Genet 1999;36:494-496
- Chika Kinugawa, Takashi Murakami, Kunihiro Okamura and Akira Yajima. Telomerase Activity in Normal Ovaries and Premature Ovarian Failure. The Tohoku Journal of Experimental Medicine Vol. 190 (2000) , No. 3 pp.231-238.
- Trautinger F. Mechanism to photo damage of the skin and its functional consequences for skin ageing. Clin Exp Dermatol 2002;26:573-7.
- Lahmann C, Bergemann J, Harrison G, Young AR. Matrix metalloproteinase-1 and skin ageing in smokers. Lancet 2001;357:935-6.
- Rosette C, Karin M. Ultraviolet light and osmotic stress: Activation of the JNK cascade through multiple growth factor and cytokine receptors. Science 1996;274:1194-7.
- Sies H, Stahl W. Carotenoids and UV protection. Photochem Photobiol Sci. 2004 Aug;3(8):749-52. Epub 2004 Apr 1.
- M. G. Kosmadaki and B. A. Gilchrest. The role of telomeres in skin aging/photoaging. Micron Volume 35, Issue 3, April 2004, Pages 155-159.
- Meinhard Wlaschek, Iliana Tantcheva-Poór, Lale Naderi, Wenjian Ma, Lars Alexander Schneider, Ziba Razi-Wolf, Jutta Schüller and Karin Scharffetter-Kochanek. Solar UV irradiation and dermal photoaging. Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology Volume 63, Issues 1-3, October 2001, Pages 41-51.
- Bouissou H, Pieraggi MT, Julian M, Savit T. The elastic tissue of the skin. A comparison of spontaneous and actinic (solar) aging. Int J Dermatol 1988;27:327-35.
- Fisher GJ, Talwar HS, Lin J, Lin P, McPhillips F, Wang Z, et al . Retinoic acid inhibits induction of c-Jun protein by ultraviolet radiation that occurs subsequent to activation of mitogen-activated protein kinase pathways in human skin in vivo. J Clin Invest 1998;101:1432-40.
- Varga J., Rosenbloom J., Jimenez S.A. Transforming growth factor beta (TGF-beta) causes a persistent increase in steady-state amounts of type I and type III collagen and fibronectin mRNAs in normal human dermal fibroblasts. Biochem. J. (1987) 247, 597-604.
- Farage M.A., Miller K.W.,, Maibach H.I. Textbook of aging skin. 2nd, Berlin: Springer, 2010 XXXVI, 1220 p.
- Sylvie Verdier-Sévrain, Frédéric Bonté. Biology of estrogens in skin: implications for skin aging. Experimental Dermatology Volume 15, Issue 2, pages 83–94, February 2006.
- Rittie L, Fisher GJ. UV-light -induced signal cascades and skin aging. Ageing Res Rev 2002;1:705-20.
- Chauhan P, Shakya M. Modeling signaling pathways leading to wrinkle formation: identification of the skin aging target. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2009 Sep-Oct;75(5):463-8.
- Kim YH, Chung CB, Kim JG, Ko KI, Park SH, Kim JH, Eom SY, Kim YS, Hwang YI, Kim KH. Anti-wrinkle activity of ziyuglycoside I isolated from a Sanguisorba officinalis root extract and its application as a cosmeceutical ingredient. Biosci Biotechnol Biochem. 2008 Feb;72(2):303-11. Epub 2008 Feb 7.
- Imokawa G. Mechanism of UVB-induced wrinkling of the skin: paracrine cytokine linkage between keratinocytes and fibroblasts leading to the stimulation of elastase. J Investig Dermatol Symp Proc. 2009 Aug;14(1):36-43.
- William Hornebeck. Down-regulation of tissue inhibitor of matrix metalloprotease-1 (TIMP-1) in aged human skin contributes to matrix degradation and impaired cell growth and survival. Pathologie Biologie Volume 51, Issue 10, December 2003, Pages 569-573.
- Kristie Leong. How to Understand What Causes Facial Wrinkles. Disponível em: <http://www.ehow.com/how_4470904_understand-what-causes-facial-wrinkles.html>
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